新版GMP解读—第八章:文件管理(下)

2019-03-22 来源:天地恒一 点击:593

文章来源:蒲公英

在制剂工艺规程的“生产操作要求”中,要在详细的生产步骤和工艺参数说明中将配料/投料前对物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等进行详细描述。在制剂工艺规程的“包装操作要求”中的包材“类型”是指包材的材质与包装形式(如铝塑板、PVC瓶装)。另外,在制剂工艺规程中,还要对原辅料的用量是否需要折算及计算方法、关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)、待包装产品的贮存要求、印刷包装材料的实样或复制品、中间控制的取样方法及标准等内容加以重点描述。

总之,作为药品生产的最基本文件,产品工艺规程一定要做到准确无误、内容描述详尽,工艺条件与参数与注册工艺及工艺验证结果相一致。
批生产记录
批记录是产品工艺实现的文字说明,是对生产过程实施结果的描述,是证明及记录生产操作中每一步骤完成情况的文件。
新版GMP对批生产记录提出了原则性要求(见第一百七十一条):每批药品均要有各工序生产全过程(包括质量检验)完整的批生产记录,应全面反映产品工艺执行情况,且具有操作过程、生产数量及质量的可追溯性。
在第一百七十二条对批生产记录的编制依据及设计格式进行了规定。
批生产记录的编写应当以现行工艺规程为依据,其设计要避免填写出错。另外,基于对防止和减少空白批记录在发放时出现差错,便于操作人员填写使用的考虑,每一页都要标注产品的名称(可采用最终产品名称也可采用不同阶段产品的名称)、规格(制剂应与说明书中的“规格”相一致)和批号,以利于批生产记录的控制。
另外,批记录(包括批生产记录与批包装记录)应打印连续的页码,以维护其完整性。为了便于核对,同品种同规格的每批产品的批记录编号应连续。企业还可采用在批记录上加生产指令(含包装指令)号的方式进行生产(包装)批次的追溯性管理。
新版GMP还提出了原版空白批生产记录由生产管理负责人和质量管理负责人审核与批准,以及批生产记录(包括批包装记录)的复制和发放要按照SOP规定执行并填写发放记录,每批产品仅限发放一份复制件的控制要求(见第一百七十三条)。这里的审核和批准签字是指在批生产记录编制时审核与批准的签字。车间复印批生产记录(包括批包装记录)时不用审核人和批准人再签字。
笔者认为,批生产记录受控应把握这样一个总原则:批生产记录原设计批准的空白文件必须在质量部存档,与其他文件管理方式相同(若涉及技术机密的话就由指定人员管理)。车间使用时由生产部或质量部发放都行,但由生产部发放更恰当,因为批生产记录毕竟还涉及了生产计划、生产调度及生产安排的问题,这些都不是质量部所管的范围,但质量部必须与生产部一起保证车间使用的生产记录是当前有效版本。
在向车间发放空白批记录复印件时做好发放记录。车间可由工艺员(或QA)发放到操作人员手中,在发放前所有的批记录(空白)都应打上控制号。
操作人员填写完后由车间检查、收回,上交生产部与质量部审核,由质量部统一保存。
须特别注意的是:批记录的管理方式应能确保除负责管理批记录发放的人员外,其他人不可复制,即便是因填写错误等原因需要整张更换,也必须拿有问题的那一张来更换新的。负责管理批记录发放的人员在替换记录时应记录日期和原因,被替换的记录应和正式记录同时保存。
新版GMP强调了批生产记录填写的及时性(见第一百七十四条),要求在生产过程中做到只要有操作就有记录,有操作人员的确认签名与日期。
新版GMP对批生产记录编写内容进行了统一规定(见第一百七十五条)。在98版GMP第六十二条基础上,根据对生产质量追溯性管理要求,对批生产记录增加了如物料的信息、生产关键操作、工艺参数及控制范围、设备编号、偏差处理等记录内容。
批记录是指导操作人员依照工艺规程进行操作执行后对结果的记录,应具备指导性、真实性和追溯性。因此批记录对每一步生产操作记录内容通常采用操作指导、执行结果记录与人员确认“三栏方式”进行设计。
由于批记录是第一时间记录偏差和应急处理措施的最原始文件,只有在偏差关闭后,将处理记录附于批记录后面方可作为产品放行的依据。因此,必须及时、真实地对偏差进行描述和记录,否则就会妨碍问题的处理解决,影响产品的及时放行,甚至有可能将有质量缺陷的产品放行到市场上,给患者用药带来隐患。
批记录中的物料平衡是有效地预防物料、不合格品、印字包材以及产品流失、失控与混淆的重要手段,企业应根据自身工艺特点和设备状况在批记录中制订能真实反映物料平衡状态的计算方式,合理设置物料平衡的控制点,以便及时、准确地发现生产中出现的异常状况。
批生产记录中产品的投料量是指按确定的工艺投入生产,能满足标示量要求的原辅料数量。批记录中投料量的确定应考虑工艺过程中的合理损失,如容器的黏附、工艺中正常的降解、水分等的影响,应经过验证最终确定,并应明确在被批准的工艺资料中,且不得违反注册批准的工艺规程,以确保药品在有效期内均符合质量标准。
批包装记录
新版GMP提出了每批产品或每批中部分产品的包装,都应当有批包装记录,以便追溯控制批包装生产过程质量的要求(见第一百七十六条)。
这里的“每批中部分产品的包装”指的是前期生产的同一批次产品,在包装时被分成两个或两个以上包装规格进行包装。这类产品因为包装的时间或者包材料不同就会有不同的包装记录出现。但不管是怎样的情况,只要有包装的操作就应该有包装的记录,以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。
国内传统习惯是将包装记录也纳入生产记录中,统称为“批生产记录”。而在新版GMP中将批生产记录(第四节)和批包装记录(第五节)分开论述,可以理解为国家药监局倡导将批生产记录与批包装记录分开。但不论如何操作,对生产过程与包装过程必须做到“质量可追溯”的原则是不变的。
总之,同批下的所有产品,都应该有包装并记录。不同规格的包装记录也可以归到批记录中。
新版GMP第一百七十七条对批生产记录的编制依据及设计格式进行了规定。
批生产记录的编写应当以现行工艺规程中有关包装的规定为依据,根据包装生产过程控制的需要,在批包装记录每一页表头设计上增加包装产品的名称、规格、包装形式和批号等基础信息内容,用于生产操作人员对记录文件的识别,防止人为差错的发生。
新版GMP在第一百七十八条强调了批包装记录中应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。提出了对原版空白批包装记录审核、批准、复制和发放进行控制的要求(其控制原则与操作流程与批生产记录相同)。
另外,企业也可以根据包装操作的特点,对每次包装产品设置批包装批号。但应确保不同包装包装规格(批号)的产品能够通过相关记录追溯到相应的待包装产品的批号和生产信息。
新版GMP强调了批包装记录填写的及时性,要求在包装过程中做到只要有操作就有记录,就有包装操作人员的确认签名与日期(见第一百七十九条)。
新版GMP第一百八十条对批包装记录编写内容进行了统一规定。根据包装生产过程控制与质量追溯需要,对批包装记录设计提出了要有包装产品的基本信息、包装过程控制信息(包装所用设备/包装生产线编号及包装工序检查记录与中间控制结果)、带有打印内容的印刷包装材料实样保存等记录内容。
对于不易随批包装记录归档的印刷包装材料(如大箱)可采用拍照后打印具有上述内容照片的方式。
操作规程和记录
操作规程也称标准操作规程(SOP),它是员工执行每一项操作或程序必须遵守的,经审核、验证、批准的正式书面文件,它不同于管理规程但必须符合管理规定的所有要求。制定SOP的目的是将工作内容与程序以固定、量化、简单直观的方法表现出来,让一个毫无经验的人能够很容易看懂,可以依据SOP的指导完成对应操作和事物处理。
因此,操作规程的制定要以事实根据为原则(每一个操作规程都应以可行性方法或过程的论证数据为基础),应具有指令性(必须不折不扣地执行)、系统性(针对一项工作的每一步操作的SOP都要彼此相互关联、衔接、支撑)、规范性(格式内容风格统一)、可操作性(通俗易懂,不会让不同的人产生理解上的歧义)和严密准确性(既无漏洞也不重叠)等特点。
企业应根据自身实际情况制定出涵盖管理思想、管理理念和管理手段的,实用而可行的操作规程,以充实自已的质量保证体系及GMP的内涵,并对具体的操作人员进行本岗位SOP培训。
新版GMP第一百八十一条对操作规程的具体文件格式内容进行了规定。与98版的第六十二条相比,增加了“版本号”列项,并要求在SOP中记录操作规程的变更历史。
“版本号”用于明确SOP修订次数。“变更历史” 可以追溯文件历史,以准确体现哪个版本的操作规程,什么时候,修改过那些内容。可做到对于操作规程的变更升级过程“一清二楚”,增强了操作规程的可追溯性的,便于操作者掌握文件变更的内容。另外,SOP标题要能让使用者一目了然,不会发生与其他文件的混淆。
新版GMP还强调了“厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码),并制定编制编号(或代码)的操作规程,确保编号(或代码)的唯一性” (见第一百八十二条),以作为企业系统管理的基础。
另外,新版GMP还特别指出:“确认和验证、设备的装配和校准、厂房和设备的维护、清洁和消毒、培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜、环境监测、虫害控制、变更控制、偏差处理、投诉、药品召回及退货”活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有记录(见第一百八十三条)。
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